【創新聞記者 陳雅琪／整理報導】登革熱長期以來缺乏有效標靶治療，臨床主要仍以補充水分、控制症狀等支持性療法為主。不過，國家衛生研究院與國立成功大學醫學院合作研究團隊近日傳出重大突破，首度證實登革病毒（Dengue virus, DENV）感染引發的重症發炎反應，關鍵來自先天免疫受體CLEC5A與TLR2共同形成的促發炎訊號軸，並成功開發可同時阻斷兩者作用的雙特異性抗體（bispecific antibody），為登革熱重症治療開啟全新方向。
研究成果已於2026年7月刊登於國際醫學指標期刊《Journal of Biomedical Science》，受到國際醫學界關注。研究團隊指出，每年全球有數億人感染登革病毒，其中部分患者可能因免疫反應失衡，進一步惡化為重症登革熱，甚至出現細胞激素風暴（cytokine storm）、休克及多重器官衰竭等危及生命的併發症。
目前全球仍缺乏能直接調節登革熱過度發炎反應的標靶藥物，因此如何在維持人體清除病毒能力的同時，精準控制過度活化的免疫反應，一直是登革熱治療的重要研究課題。
雙特異性抗體可同時阻斷CLEC5A與TLR2作用，展現抑制登革病毒過度發炎反應潛力。此次研究由國立成功大學醫學院醫學檢驗生物技術學系王貞仁特聘教授，以及國家衛生研究院免疫醫學研究中心謝世良特聘研究員共同領導。研究團隊發現，登革病毒誘發的重症發炎反應並非由單一免疫受體控制，而是CLEC5A與TLR2兩種先天免疫受體共同參與，形成推動發炎反應的重要訊號軸。
謝世良研究團隊過去已透過基因剔除小鼠實驗證實，登革病毒可藉由CLEC5A與TLR2活化免疫系統，進而引發大量細胞激素釋放。此次研究則進一步投入多年時間，成功製備可同時鎖定兩個受體的雙特異性抗體，作為全新的「宿主導向治療策略」（host-directed therapy），希望從調節人體免疫反應角度降低重症風險。
研究過程中，團隊分析人類巨噬細胞感染4種不同血清型登革病毒後的免疫反應，發現無論病毒型別為何，皆會誘發高度相似的發炎細胞激素表現，包括與登革熱重症高度相關的TNF-α、IL-6、IL-8及MCP-1等重要發炎因子。
研究人員表示，這項結果顯示，不同血清型登革病毒可能透過相同的宿主免疫訊號路徑，引發過度發炎反應，進而導致患者病情惡化，也證實CLEC5A/TLR2訊號軸可能是登革熱重症共同調控機制。
此外，王貞仁教授研究團隊也利用反向遺傳學技術，建立帶有2015年台灣登革熱流行期間重症病例所發現NS1胺基酸變異的第二型登革病毒株，進一步分析病毒毒力與免疫反應之間的關聯。
研究結果顯示，攜帶重症相關NS1變異的病毒株，能誘發更強烈的發炎反應，但其造成免疫失衡的過程仍主要透過CLEC5A與TLR2共同形成的訊號軸運作，進一步支持該機制可能是不同病毒株造成重症的重要共同途徑。
為驗證雙特異性抗體的治療潛力，研究團隊設計能同時辨識CLEC5A與TLR2的抗體，並分別建立IgG1與IgG4兩種形式進行實驗評估。
結果發現，兩種抗體形式皆能有效降低TNF-α、IL-6、IL-8及MCP-1等關鍵發炎細胞激素產生，且對4種不同血清型登革病毒，以及攜帶重症相關NS1變異的病毒株，都展現良好的抗發炎效果。
研究團隊指出，這項雙特異性抗體具備跨血清型（pan-serotype）及跨病毒株（cross-strain）的治療潛力，未來有機會應用於不同型別登革病毒感染造成的重症治療。
其中，IgG4型抗體因Fc區域具有較低效應功能，可降低抗體介導的免疫活化，包括抗體依賴性細胞毒殺作用（ADCC）及補體活化等反應，在維持抗發炎效果的同時，也可能提高治療安全性，具備進一步臨床開發價值。
研究團隊表示，下一階段將持續進行動物實驗及臨床前研究，評估雙特異性抗體的安全性與實際治療效果，期望未來能發展成新一代登革熱標靶抗體藥物，降低免疫失衡造成的嚴重併發症，為全球登革熱治療帶來新的突破。
（照片／記者 陳雅琪 翻攝）
